2025年3月7日，弗吉尼亞大學(xué)醫學(xué)院孫杰教授團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線(xiàn)發(fā)表題為：Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae的論文。研究人員發(fā)現包括新冠和流感在內的嚴重病毒感染會(huì )嚴重損害肺泡巨噬細胞（AM）的一種關(guān)鍵細胞器——過(guò)氧化物酶體（Peroxisomes）。肺泡巨噬細胞在組織損傷后負責指導肺部修復，但其修復能力因過(guò)氧化物酶體的丟失而受到嚴重限制。該研究揭示了肺泡巨噬細胞中過(guò)氧化物酶體（peroxisome）在促進(jìn)肺泡再生、抑制異常炎癥及防止肺纖維化中的關(guān)鍵作用，提出了基于過(guò)氧化物酶體靶向治療新冠急性后遺癥（Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection,PASC） 或“長(cháng)新冠"的新策略。

介紹：

嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒 2 （SARS-CoV-2） 感染可引起急性表現和長(cháng)期并發(fā)癥。這些 SARS-CoV-2 感染或長(cháng)期 Covid 的急性后遺癥 （PASC） 已影響全球超過(guò) 6000 萬(wàn)人。在其他呼吸道病毒感染（包括流感）后也觀(guān)察到類(lèi)似的慢性后遺癥。盡管抗病毒和抗炎療法取得了進(jìn)展，但我們缺乏針對嚴重病毒損傷后組織再生和恢復的有效干預措施，以最大限度地減少慢性宿主病的發(fā)展。肺泡損傷后，上皮祖細胞（包括高度表達細胞角蛋白 8 （KRT8） 的移行祖細胞）的出現是肺修復過(guò)程的標志。然而，這些細胞的失調持久性可導致病理性組織重塑和纖維化，這是病毒后慢性肺后遺癥的特征。調節感染后發(fā)育不良 KRT8 細胞發(fā)展和持續的免疫機制尚不清楚。

原理：

巨噬細胞在病毒感染后的抗病毒免疫、肺部炎癥和組織修復中至關(guān)重要。過(guò)氧化物酶體是參與脂質(zhì)代謝和細胞氧化還原平衡的細胞器，與線(xiàn)粒體等其他細胞器相比，經(jīng)常被忽視。在小鼠感染模型中，我們檢查了包括 SARS-CoV-2 在內的呼吸道病毒感染后體內巨噬細胞過(guò)氧化物酶體區室的動(dòng)態(tài)變化。我們還研究了過(guò)氧化物酶體如何在體內病毒損傷后調節巨噬細胞炎癥和修復肺部功能。此外，我們評估了藥理學(xué)增強過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生是否可以作為一種促修復治療方法來(lái)緩解感染后的急性和慢性宿主病癥。

結果：

正如生物信息學(xué)和免疫熒光分析所揭示的那樣，嚴重的新冠顯著(zhù)重塑了過(guò)氧化物酶體區室，減少了小鼠肺巨噬細胞中過(guò)氧化物酶體的數量。我們發(fā)現干擾素信號增加，尤其是 IFNγ 信號傳導，抑制過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生，并通過(guò)巨噬細胞中的自噬 （過(guò)氧化物酶體的自噬） 促進(jìn)過(guò)氧化物酶體降解。選擇性耗竭巨噬細胞過(guò)氧化物酶體的小鼠模型表明，過(guò)氧化物酶體對于嚴重病毒損傷后解決炎癥和促進(jìn)肺泡再生至關(guān)重要。從機制上講，過(guò)氧化物酶體表現出脂質(zhì)代謝的細胞類(lèi)型特異性調節，增強線(xiàn)粒體健康并支持 2 型肺泡 （AT2） 細胞自我更新的巨噬細胞修復計劃。然而，巨噬細胞過(guò)氧化物酶體功能障礙導致炎癥小體激活增加和通過(guò) Gasdermin D 孔過(guò)度釋放 IL-1β。持續的 IL-1β 產(chǎn)生隨后導致發(fā)育不良的 KRT8 過(guò)渡上皮祖細胞在肺中積累，從而驅動(dòng)急性 SARS-CoV-2 感染后的慢性組織病理和纖維化重塑。在 PASC 肺纖維化人類(lèi)患者和相關(guān)小鼠模型的肺部觀(guān)察到慢性過(guò)氧化物酶體損傷。值得注意的是，在我們的小鼠模型中，使用 4-苯丁酸鈉 （4-PBA） 對過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生的藥理學(xué)增強恢復了巨噬細胞中的過(guò)氧化物酶體功能，減輕了肺部炎癥和纖維化，并增強了病毒感染后的肺泡再生。

結論：

這項研究表明，嚴重的呼吸道病毒感染可以減少過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生，并促進(jìn)過(guò)氧化物酶體降解以響應干擾素水平升高。我們的研究結果表明，過(guò)氧化物酶體是病毒損傷后巨噬細胞介導的肺部炎癥消退和組織再生的重要調節因子。因此，巨噬細胞中的過(guò)氧化物酶體功能障礙會(huì )導致新冠后嚴重急性發(fā)病率和慢性組織后遺癥的發(fā)展。靶向過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生或增強過(guò)氧化物酶體代謝功能是一種很有前途的治療方法，可以減輕呼吸道病毒感染的長(cháng)期后果，并有可能改善 PASC 患者的健康結果。

過(guò)氧化物酶體（Peroxisomes） 是一類(lèi)多功能細胞器，在脂質(zhì)代謝和細胞氧化還原平衡中發(fā)揮重要作用。然而，相較于線(xiàn)粒體 （mitochondria） 和內質(zhì)網(wǎng) （endoplasmic reticulum, ER） 等細胞器，過(guò)氧化物酶體的功能長(cháng)期以來(lái)未受到足夠關(guān)注。已有研究表明，過(guò)氧化物酶體在體外可支持抗微生物天然免疫，但其在病毒感染及宿主抗病毒免疫中的動(dòng)態(tài)調控及功能機制仍缺乏深入的體內相關(guān)研究。該研究團隊通過(guò)生物信息學(xué)研究發(fā)現，在健康肺組織（包括人類(lèi)和小鼠等）中，肺泡駐留巨噬細胞（alveolar macrophages, AMs）相比其他肺部細胞類(lèi)型具有更高水平的過(guò)氧化物酶體相關(guān)基因表達。進(jìn)一步分析新冠患者的肺泡灌洗液?jiǎn)渭毎D錄組數據，聯(lián)合新冠患者肺移植組織切片染色和小鼠呼吸道病毒 （包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒IAV） 感染模型研究，研究人員發(fā)現在嚴重新冠感染的患者肺組織及動(dòng)物模型中，肺泡巨噬細胞的過(guò)氧化物酶體數量顯著(zhù)下降，并出現異常聚集，提示病毒感染可能引起肺泡巨噬細胞中過(guò)氧化物酶體的重塑，導致其功能損傷。進(jìn)一步機制研究表明，過(guò)度活躍的干擾素信號，尤其是 IFNγ 信號，是引發(fā)過(guò)氧化物酶體重塑的關(guān)鍵因素，不僅抑制過(guò)氧化物酶體的生成，還通過(guò)促進(jìn)過(guò)氧化物酶體自噬 （pexophagy） 加速其降解。

通過(guò)使用巨噬細胞過(guò)氧化物酶體選擇性敲除的小鼠模型，研究表明過(guò)氧化物酶體對于嚴重病毒損傷后的炎癥消退和肺泡再生至關(guān)重要。從機制上講，過(guò)氧化物酶體以細胞類(lèi)型特異性的方式調節脂質(zhì)代謝。它們增強線(xiàn)粒體健康，進(jìn)而支持巨噬細胞介導的肺泡 2 型（AT2）細胞的自我更新，這是肺泡修復的關(guān)鍵過(guò)程。然而，巨噬細胞過(guò)氧化物酶體功能障礙會(huì )導致炎癥小體激活增加。這會(huì )通過(guò) Gasdermin D 孔導致 IL-1β 的過(guò)度釋放。持續的 IL-1β 產(chǎn)生會(huì )導致肺部表達 KRT8 的發(fā)育異常的過(guò)渡上皮祖細胞積累。這種積累在急性 SARS-CoV-2 感染后會(huì )引發(fā)慢性組織病變和纖維化重塑。

在患有 PASC 相關(guān)肺纖維化的人類(lèi)患者的肺部以及相關(guān)小鼠模型中，均觀(guān)察到慢性過(guò)氧化物酶體損傷。值得注意的是，在小鼠模型中，使用 4-苯基丁酸鈉（4-PBA）進(jìn)行藥物干預，增強過(guò)氧化物酶體的生物合成，可恢復巨噬細胞過(guò)氧化物酶體的功能。這種治療減輕了肺部炎癥和纖維化，并在病毒感染后促進(jìn)了肺泡再生。

總之，這項研究揭示了嚴重的呼吸道病毒感染會(huì )因干擾素水平升高而減少過(guò)氧化物酶體的生物合成并促進(jìn)其降解。過(guò)氧化物酶體是病毒損傷后巨噬細胞介導的肺部炎癥消退和組織再生的重要調節因子。巨噬細胞過(guò)氧化物酶體功能障礙會(huì )導致新冠后嚴重急性疾病和慢性組織后遺癥的發(fā)生。靶向過(guò)氧化物酶體生物合成或增強過(guò)氧化物酶體代謝功能，為減輕呼吸道病毒感染的長(cháng)期后果提供了一種有前景的治療方法，有望改善 PASC 患者的健康狀況。

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原始文獻：

Xiaoqin Wei et al.,Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae. Science. 387,eadq2509(2025). DOI:10.1126/science.adq2509