氯膦酸二鈉脂質體清除腹腔駐留巨噬細胞助力炎癥后招募的單核巨噬細胞功能和分化研究

更新時間：2025-10-12 點擊次數：417次

炎癥會改變組織巨噬細胞群的組成和功能，通常導致血液中單核細胞的大量募集以及組織駐留細胞的激活甚至喪失。雖然這些早期細胞過程已在各種組織和炎癥模型中得到了充分研究，但在炎癥后巨噬細胞群體內的穩態如何恢復，以及炎癥對組織巨噬細胞功能可能產生的長期影響仍不清楚。

在穩態下，各組織中的常駐巨噬細胞共享核心髓系相關基因的表達，在此基礎上疊加組織特異性的轉錄、表觀遺傳和功能性特征。這些獨特的分子特征主要是在暴露于組織特異性環境信號時建立的，這些信號反過來驅動組織特異性轉錄因子的表達。組織常駐巨噬細胞也具有多樣的發育起源，許多組織包含在胚胎發育期間主要播種的自我更新群體，以及來自骨髓的壽命較短的群體，這些群體似乎位于不同的解剖區域。然而，在缺乏胚胎播種巨噬細胞的情況下，循環單核細胞似乎能夠產生壽命較長且在轉錄和功能上正常的常駐細胞，這表明起源本身可能并不是決定巨噬細胞身份的關鍵因素，而是組織特異性的、解剖上受限的信號和細胞間相互作用構成了調控巨噬細胞壽命和基因表達的生態位。盡管少量看似與發育起源相關的轉錄差異可能區分存在于同一生態位內的胚胎來源和單核細胞來源的常駐巨噬細胞，但有限的證據表明，即使這些差異也可能隨著時間逐漸被重編程。基于這些觀察，有人提出，驅動巨噬細胞生存和增殖以及組織特異性轉錄因子表達的信號和細胞間相互作用的競爭決定了現有常駐巨噬細胞與招募單核細胞之間的平衡。

腹膜腔中的巨噬細胞調節腹膜B1細胞，并對腹膜腔及鄰近組織進行免疫監視，但它們也與許多病理狀態相關，包括子宮內膜異位癥、術后粘連、胰腺炎以及轉移性癌癥。腹膜腔中存在兩種駐留性巨噬細胞群體：一種是數量豐富的所謂“大"腹膜巨噬細胞（LPM），它們在胚胎期形成并壽命較長；另一種是較少見、壽命較短的MHCII來源單核細胞的“小"腹膜巨噬細胞（SPM）。LPM的轉錄特征依賴于轉錄因子GATA65和CEBPβ，而SPM則依賴于IRF4。LPM中GATA6的表達主要由網膜分泌的維甲酸驅動，至少部分通過視黃醇X受體α和β（RXRα/β）。盡管LPM最初起源于胚胎，但隨著年齡增長，這一群體會逐漸被來源于單核細胞的巨噬細胞替代，這一過程在雄性中發生得更快。因此，不同的更新速度會改變每個巨噬細胞的駐留時間，從而導致LPM在性別和年齡上的表型和功能差異。事實上，對腹膜巨噬細胞的單細胞RNA測序顯示，LPM由多個轉錄上不同的亞群組成，至少在女性中，這些亞群似乎代表了與不同駐留時間相關的狀態。然而，盡管固體器官中的組織駐留巨噬細胞通常被視為具有靜態結構位點并包含穩定細胞相互作用，如在多種組織中所描繪，腹膜巨噬細胞則“漂浮"在流動環境中，暗示更復雜的相互作用控制其維持、身份和亞功能化。

在炎癥過程中募集的單核細胞來源巨噬細胞通常在轉錄、功能和表型上表現出與駐留細胞不同的特征，即使在通常由單核細胞補充駐留細胞的組織部位也是如此。然而，目前尚不清楚炎癥性巨噬細胞是否能夠重編程以成為駐留巨噬細胞，因此它們的命運是主要由獲得適當微環境信號調控，還是在初始分化階段就已被預定。在流感感染或博來霉素誘導的肺損傷后募集至肺泡空間的巨噬細胞可以持續存在數月，但與長期駐留細胞相比，它們仍然保留顯著的轉錄差異。值得注意的是，已定型的駐留巨噬細胞在異位組織部位進行同種移植時表現出相對較差的定植和重編程能力，這表明巨噬細胞的分化可能導致可塑性顯著下降。無論如何，如果炎癥性巨噬細胞的重編程也具有時間依賴性，其持續存在預計會導致組織巨噬細胞群體功能能力的長期改變。

在腹膜腔內，無菌性炎癥可能通過細胞死亡或在纖維蛋白中的丟失導致LPM數量顯著減少，但這種損失的程度似乎取決于刺激類型和炎癥的嚴重性。雖然剩余的LPM可以在炎癥消退期隨后增殖，但包括腹部手術引起的腹膜炎在內的腹膜炎癥，至少部分會使長壽命LPM群體被骨髓來源的細胞替代，替代的程度似乎與先前在位細胞的損失程度相關。常駐群體被替代的功能意義仍不清楚。在本研究中，我們研究了腹膜腔，以探討什么因素調控炎癥巨噬細胞在無菌性炎癥后的命運。通過采用異體移植來明確追蹤炎癥巨噬細胞，并識別環境在多大程度上控制這些細胞的命運，我們證明輕度炎癥后浸潤至腹膜腔的巨噬細胞可以長期存活，但與現有的常駐巨噬細胞的競爭會抑制其有效獲得成熟的常駐表型。與這一競爭模型一致的是，嚴重炎癥導致現有常駐巨噬細胞的消失，使炎癥巨噬細胞能夠轉化為成熟的常駐細胞。因此，我們確認了常駐腹膜巨噬細胞存在一個生化生態位。這一生態位的競爭控制了單核細胞來源的細胞向成熟常駐巨噬細胞轉化的能力，而競爭失敗則使它們保持在高度增殖和免疫調節的狀態。

氯膦酸二鈉脂質體清除腹腔駐留巨噬細胞助力炎癥后招募的單核巨噬細胞功能和分化研究：

氯膦酸二鈉脂質體清除腹腔駐留巨噬細胞助力炎癥后招募的單核巨噬細胞功能和分化研究