2025年2月26日，波爾多大學(xué)Johan Garaude小組的研究人員，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“  Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses"的研究性論文。巨噬細胞吞噬的細菌構成了一種替代的營(yíng)養物質(zhì)，其會(huì )扭曲宿主的免疫代謝反應。通過(guò)追蹤穩定同位素標記的細菌，該團隊發(fā)現細菌的吞噬溶酶體降解提供了碳原子和氨基酸，這些碳原子和氨基酸被循環(huán)到各種代謝途徑中，包括谷胱甘肽和衣康酸的生物合成，并滿(mǎn)足巨噬細胞的生物能需求。微生物來(lái)源的營(yíng)養物質(zhì)的代謝再循環(huán)是由雷帕霉素復合物C1的營(yíng)養感應機制靶點(diǎn)調節的，并且與微生物活力密切相關(guān)。與活菌（Escherichia coli ：EC）相反，死菌（killed Escherichia coli：KEC）富含環(huán)腺苷單磷酸，使細胞腺苷單磷酸池停滯，隨后激活腺苷單磷酸蛋白激酶，抑制雷帕霉素復合物C1的機制靶點(diǎn)。因此，與活菌相比，被殺死的細菌強烈地促進(jìn)代謝循環(huán)和支持巨噬細胞存活，但導致活性氧產(chǎn)生減少和白細胞介素-1β分泌減少。這些結果為被吞沒(méi)的微生物的命運提供了新的見(jiàn)解，并強調了觸發(fā)宿主代謝和免疫反應的微生物活力相關(guān)代謝物。

巨噬細胞專(zhuān)門(mén)負責吞噬作用，這是一種通過(guò)內化和降解來(lái)清除細胞外物質(zhì)（包括微生物）的細胞過(guò)程。盡管吞噬作用在細菌感染過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用，但人們對被吞噬的微生物的命運及其對宿主細胞的影響知之甚少。在這項研究中，我們發(fā)現攝入的細菌構成了一種替代營(yíng)養來(lái)源，會(huì )改變宿主的免疫代謝反應。通過(guò)追蹤穩定同位素標記的細菌，我們發(fā)現細菌的溶酶體降解提供了碳原子和氨基酸，這些碳原子和氨基酸被循環(huán)利用到各種代謝途徑中，包括谷胱甘肽和衣康酸的生物合成，并滿(mǎn)足了巨噬細胞的生物能量需求。微生物衍生營(yíng)養物質(zhì)的代謝循環(huán)由雷帕霉素復合物C1的營(yíng)養感應機制靶標調節，并與微生物的生存能力密切相關(guān)。與活細菌相反，死細菌富含環(huán)磷酸腺苷，可維持細胞內環(huán)磷酸腺苷的含量，并隨后激活環(huán)磷酸腺苷蛋白激酶，抑制雷帕霉素復合物C1的機械靶標。因此，與活性細菌相比，死細菌能夠顯著(zhù)促進(jìn)新陳代謝，支持巨噬細胞的存活，但會(huì )減少活性氧的產(chǎn)生和β-內皮素-1的分泌。這些結果為吞噬微生物的結局提供了新的見(jiàn)解，并強調了與微生物活性相關(guān)的代謝產(chǎn)物能夠觸發(fā)宿主的新陳代謝和免疫反應。我們的發(fā)現有望為各種免疫相關(guān)疾病提供免疫代謝干預。

Fig2：被殺死的細菌（KEC）衍生的代謝中間體在吞噬作用下?lián)饺刖奘杉毎x中

Figure 2 揭示了吞噬KEC是否更普遍地提供可被巨噬細胞代謝的中間代謝產(chǎn)物。為了測試這一點(diǎn)，作者在培養基中培養E.coli（EC），其中only的碳源是均一13C標記的葡萄糖（U-[13C]-葡萄糖）。這確保了在培養48小時(shí)后幾乎所有細菌碳源都能被標記。然后，作者用標記的U-[13C]-KEC脈沖巨噬細胞，將細胞培養6或18小時(shí)，并對45種選定的代謝物進(jìn)行UHPLC-MS分析，以評估巨噬細胞代謝物中13C的摻入情況。首先，作者從分析中排除了標記的代謝物，因為這些同位素可能屬于殘留或未經(jīng)處理的細菌代謝物。穩定同位素追蹤顯示，當細胞與細菌直接接觸培養時(shí)，KEC衍生的13C大量摻入巨噬細胞代謝物中，但當巨噬細胞與微生物通過(guò)跨孔分離時(shí)，則沒(méi)有摻入。這表明巨噬細胞在吞噬后可以將細菌和細菌衍生的代謝物分解并轉化為自身的代謝途徑。盡管作者發(fā)現13C大量摻入三羧酸循環(huán)和NEAAs的代謝物中，但作者沒(méi)有在必需氨基酸（EAAs）中檢測到13C，這與哺乳動(dòng)物細胞無(wú)法產(chǎn)生這些代謝物的特性一致，從而證實(shí)了作者分析的特異性。此外，作者發(fā)現衣康酸中存在13C富集，這是一種具有抗氧化和抗炎特性的巨噬細胞特異性代謝產(chǎn)物，在EC中未檢測到，因為它缺乏順式-衣康酸脫羧酶。衣康酸中13C的摻入取決于巨噬細胞和細菌之間的直接接觸。

研究團隊通過(guò)穩定同位素標記技術(shù)（stable isotope labelling），給大腸桿菌（Escherichia coli）喂食含碳13（13C）的葡萄糖。當巨噬細胞吞噬這些標記的死亡細菌（KEC）后，質(zhì)譜分析顯示：在6小時(shí)內，細菌來(lái)源的碳原子已出現在宿主細胞的谷胱甘肽（glutathione）、衣康酸（itaconate）等關(guān)鍵代謝物中，甚至線(xiàn)粒體呼吸鏈（mitochondrial respiratory chain）的耗氧率（OCR）提升了42%。這種"廢物利用"的效率令人驚嘆——相當于把入侵者直接拆解成細胞建材。更驚人的是，這種代謝回收具有選擇性。當研究人員比較活菌（EC）和死菌（KEC）時(shí)發(fā)現：雖然兩者都能被吞噬，但死菌貢獻的代謝物比活菌多出1.8倍。這暗示巨噬細胞能精準識別細菌的"生死狀態(tài)"，并據此調整代謝策略。

研究?jì)r(jià)值：在敗血癥小鼠模型中，注射含cAMP的死亡細菌可使生存率提升40%；而在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎模型里，抑制mTORC1能顯著(zhù)緩解關(guān)節損傷。研究團隊在肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）和白色念珠菌（Candida albicans）中觀(guān)察到類(lèi)似現象。

1.疫苗設計：通過(guò)調控細菌死亡方式/狀態(tài)增強免疫記憶

2. 抗炎治療：利用代謝回收通路抑制炎癥平衡

3. 腫瘤免疫：重塑腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞代謝

總之，本論文揭示了細菌的吞噬作用提供了生物能和生物合成前體，巨噬細胞根據微生物的活力對這些前體進(jìn)行不同的利用。這凸顯了巨噬細胞根據攝入物質(zhì)的“燃料"能力調整細胞代謝的能力，以及巨噬細胞細胞如何與微生物活力的感知一起調節免疫代謝適應。讓我們對巨噬細胞的精妙絕倫的多面手全貌更加深入理解：實(shí)時(shí)監測微生物活性狀態(tài)（viability sensing）；精準調控營(yíng)養分配（nutrient partitioning）；動(dòng)態(tài)平衡炎癥與修復（homeostatic plasticity）。

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原始文獻

Lesbats, J., Brillac, A., Reisz, J.A. et al. Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-08629-4.