CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法在血液系統惡性腫瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展。而對于實(shí)體瘤，腫瘤微環(huán)境（TME）高度免疫抑制、腫瘤抗原表達的異質(zhì)性及T細胞滲透能力受限，CAR-T在實(shí)體瘤治療中結果不盡人意。

巨噬細胞（Macrophages，Mac）是一種廣泛分布于全身組織的先天免疫細胞，屬于單核吞噬系統。巨噬細胞具有三個(gè)基本的功能，即免疫調節、吞噬和抗原呈遞。巨噬細胞能夠吞噬和殺滅胞內寄生蟲(chóng)、細菌、腫瘤細胞以及自身衰老和異常的細胞，在機體的免疫防御、免疫自穩和免疫監視中發(fā)揮重要作用。具有吞噬腫瘤細胞、激活腫瘤微環(huán)境（TME）、招募 T 細胞和自然殺傷（NK）細胞等能力。近年來(lái)，以 Carisma Therapeutics 為代表的公司開(kāi)始探索嵌合抗原受體巨噬細胞細胞療法（CAR-M）在實(shí)體瘤中的應用。

2025 年 2 月 7 日，Carisma Therapeutics 及賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員合作，在國際頂尖醫學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial 的臨床研究論文。First Time在人體中進(jìn)行的 CAR-M 細胞療法臨床試驗展示了 CAR-M 在實(shí)體瘤治療中的潛力。

Carisma Therapeutics基于巨噬細胞的兩種不同治療方法

Carisma Therapeutics的研發(fā)管線(xiàn)

Carisma Therapeutics研究團隊開(kāi)發(fā)了一種靶向 HER2 過(guò)表達的晚期實(shí)體瘤患者的 CAR-M 細胞療法——CT-0508，該療法旨在通過(guò)重編程巨噬細胞的功能，使其能夠特異性識別并吞噬 HER2 過(guò)表達的腫瘤細胞，同時(shí)激活腫瘤微環(huán)境（TME）并誘導抗腫瘤免疫反應。

這也是一項First Time在人體中進(jìn)行的、多中心的、開(kāi)放標簽的一期臨床試驗，旨在評估 CT-0508 在 HER2 過(guò)表達的晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、可行性和初步療效。研究團隊主要招募了晚期乳腺癌和胃食管癌患者（患者腫瘤細胞 HER2 過(guò)表達）?；颊咄ㄟ^(guò)接受了 CT-0508 的靜脈注射，分為多次給藥組（組1）和單次給藥組（組2），患者在治療前未使用淋巴細胞清除化療。

在安全性方面，在 14 名接受治療的患者中，未觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT）、嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是 1 級和 2 級細胞因子釋放綜合征（CRS）。

在治療效果方面，在 HER2 3+ 腫瘤患者中，44% 的患者在治療后 8 周達到疾病穩定，而在 HER2 2+ 患者中未觀(guān)察到顯著(zhù)療效。通過(guò)連續活檢相關(guān)分析，研究團隊證實(shí)了 CT-0508 能夠遷移到腫瘤微環(huán)境（TME）并重塑 TME，導致 CD8+ T 細胞擴增。

挑戰與未來(lái)優(yōu)化方向

為了進(jìn)一步優(yōu)化CAR-M療法的療效，未來(lái)還需要在以下幾個(gè)方面進(jìn)行深入研究：

-提高CAR-M的持久性：當前CT-0508在外周血液中的存留時(shí)間較短（約48小時(shí)），可能影響長(cháng)期療效。

-聯(lián)合免疫治療：部分患者在治療后仍出現T細胞衰竭現象，因此可能需要與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)合應用。

-優(yōu)化制造工藝：改進(jìn)巨噬細胞的體外擴增及基因修飾方法，提高CAR-M的質(zhì)量和功能。

-探索新靶點(diǎn)：針對HER2表達異質(zhì)性，未來(lái)可能需要開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)CAR-M或結合其他靶點(diǎn)以提高適應癥范圍。

CAR-M推動(dòng)實(shí)體瘤免疫治療新紀元，該研究First Time在人類(lèi)患者中驗證了CAR-M療法的安全性及可行性，并證明CT-0508能夠靶向HER2陽(yáng)性腫瘤，同時(shí)重塑腫瘤微環(huán)境以增強抗腫瘤免疫應答。盡管療效仍需進(jìn)一步優(yōu)化，但CAR-M療法有望成為實(shí)體瘤免疫治療的新突破。