2023年1月，國際頂刊Cell 上發(fā)表了一篇里程碑綜述長(cháng)文Hallmarks of aging: An expanding universe，如何檢測衰老？希臘SentraGorTech品牌的SentraGor試劑，是檢測衰老的通用試劑。

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衰老的特征應滿(mǎn)足以下三個(gè)標準：

（1）與年齡相關(guān)

（2）可通過(guò)實(shí)驗可加速衰老，

（3）通過(guò)治療干預，可干預減緩、停止，甚至逆轉衰老。

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1

 基因組不穩定  

2

 端粒磨損  

▉  端粒酶活化減緩衰老和治療端粒疾病

人類(lèi)端粒酶缺乏與某些疾病（肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等）的過(guò)早發(fā)展有關(guān)，影響組織的再生能力。哺乳動(dòng)物的正常衰老伴隨著(zhù)端粒磨損。端粒磨損率受年齡、遺傳變異、生活方式和社會(huì )因素的影響。短端粒長(cháng)度與衰老相關(guān)疾病有因果關(guān)系，可進(jìn)行干預。例如，激活端粒酶可對肺纖維化和再生障礙性貧血小鼠模型，有一定治療效果。

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表觀(guān)遺傳改變  

隨著(zhù)年齡增長(cháng)，細胞也會(huì )發(fā)生各種表觀(guān)遺傳改變（包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯后修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA的失調功能）。表觀(guān)遺傳的改變通常會(huì )影響基因表達和其他細胞過(guò)程，從而導致多種與衰老相關(guān)疾病（例如癌癥、神經(jīng)變性、代謝綜合征和骨病）的發(fā)展和進(jìn)展。

表觀(guān)遺傳模式的產(chǎn)生和維持需要大量的酶參與（包括DNA甲基轉移酶、組蛋白乙?；?、去乙?；?、甲基化酶和去甲基化酶，以及與染色質(zhì)重塑或ncRNA合成和成熟有關(guān)的蛋白質(zhì)復合物）。

4

 蛋白質(zhì)穩態(tài)喪失  

圖4.蛋白質(zhì)穩態(tài)失調和巨自噬功能喪失

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 巨自噬功能喪失  

巨自噬（自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬。巨噬也稱(chēng)自噬、大自噬。）涉及環(huán)節包括：將細胞質(zhì)包裹在雙膜囊泡中，形成自噬體，隨后與溶酶體融合以消化管腔內容物。自噬不僅參與蛋白質(zhì)穩態(tài)，還影響非蛋白質(zhì)大分子（如異位胞質(zhì) DNA、脂質(zhì)囊泡和糖原）和整個(gè)細胞器（包括線(xiàn)粒體自噬靶向的功能失調線(xiàn)粒體，其他細胞器以及網(wǎng)狀噬菌體）以及入侵的病原體。

與衰老相關(guān)的自噬下降，是細胞器更新減少的最重要機制之一。舊的不去，新的就不來(lái)！自噬作為衰老的新特征是合理的。需要注意的是，參與自噬過(guò)程的基因和蛋白質(zhì)也參與其他降解過(guò)程，例如LC3相關(guān)的細胞外物質(zhì)吞噬作用和以外球體形式排出細胞內廢物（例如，功能失調的線(xiàn)粒體）隨后被巨噬細胞清除。換句話(huà)說(shuō)，自噬的核心過(guò)程也與衰老相關(guān)。

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1

 營(yíng)養感應失調  

2

線(xiàn)粒體功能障礙  

3

細胞衰老

圖6.細胞衰老

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1

 干細胞耗竭  

在衰老與穩定狀態(tài)下，組織更新減少與損傷后組織修復受損有關(guān)，每個(gè)器官都有自己的更新和修復策略。例如在骨骼肌中的衛星細胞，負責骨骼肌更新和修復。在高度更新的表皮中，存在諸多干細胞壁龕（特別是與毛囊相關(guān)的干細胞壁龕），每個(gè)壁龕都會(huì )產(chǎn)生其后代和區域。一旦表皮受傷，在很大程度上是由非?；钴S的干細胞（通常稱(chēng)為“成體干細胞"或“組織干細胞"）更新。相比之下，其他器官（如肝臟、肺或胰腺），具有較低更新頻率的細胞（如神經(jīng)元和肌肉纖維）是由非常稀有的干細胞群體再生的。

2

 慢性炎癥  

衰老相關(guān)慢性炎癥，指的是隨著(zhù)年齡增長(cháng)而發(fā)展的低度慢性炎癥狀態(tài)。它的特點(diǎn)是血清中存在高濃度的炎性因子，如C反應蛋白（CRP）、IL-6、IL-8和TNF。

炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)的多種疾病的發(fā)生和死亡率的風(fēng)險增加有關(guān)。盡管，炎癥發(fā)生最初被認為是衰老相關(guān)疾病的生物標志物，但很多證據表明炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)組織退化之間存在因果關(guān)系。臨床試驗表明，一些非甾體抗炎藥以及IL-1和TNF的中和作用可以延緩心血管疾病的發(fā)展。

血漿中升高的IL-6水平，是慢性炎癥的預測性生物標志物。隨著(zhù)炎癥的加劇，免疫功能下降，這種現象可以通過(guò)組織血液中的骨髓和淋巴細胞進(jìn)行高維監測來(lái)捕捉。

T細胞群的變化，可導致促炎性Th1和Th17細胞功能亢進(jìn)、免疫監視缺陷（對病毒感染、惡性或衰老細胞的消除有負面影響）、自身耐受性喪失（導致自身免疫疾病中年齡相關(guān)的增加）以及生物屏障的維持和修復減少，從而導致全身性炎癥的發(fā)生。

盡管，全身性炎癥在機制上與衰老有關(guān)，但炎癥本身就是一個(gè)特征。事實(shí)上，對炎癥和免疫系統的特定操作，可以加速或減緩不同器官系統的衰老過(guò)程。

3

 細胞間通訊改變  

4

 生態(tài)失衡  

腸道菌群，已成為多種生理過(guò)程的關(guān)鍵因素。例如營(yíng)養消化和吸收、抵御病原體以及產(chǎn)生必需代謝物（包括維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸）。

圖9.腸道菌群生態(tài)失衡

腸道菌群還會(huì )向外周和中樞神經(jīng)系統，以及其他遠處器官發(fā)出信號，并對宿主健康的整體維持產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。腸道菌群生態(tài)失調與許多疾病有關(guān)，例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結腸炎、神經(jīng)系統疾病、心血管疾病和癌癥。

對百歲老人腸道菌群代謝組學(xué)和功能分析表明，在某些特定細菌中Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus富集。其中一些細菌，能產(chǎn)生特定的次級膽汁酸，對革蘭氏陽(yáng)性多藥耐藥病原體（如艱難梭菌和糞腸球菌）具有強大的抗菌作用。因此，特定的膽汁酸代謝可能參與降低致病菌感染的風(fēng)險并有助于腸道穩態(tài)，從而降低對與衰老相關(guān)的慢性疾病的易感性。

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“逝者如斯夫"，隨著(zhù)年齡不斷增長(cháng)，人類(lèi)總會(huì )與衰老不期而遇。衰老的所有十二個(gè)特征都彼此密切相關(guān)。文章上面也提到了，衰老的特征可分為三個(gè)類(lèi)型：

• 主要特征有五個(gè)：基因組不穩定性、端粒磨損、表觀(guān)遺傳改變、蛋白質(zhì)穩態(tài)喪失、巨自噬能力的喪失。這五大主要特征是基本特征。
• 拮抗特征有三個(gè)：營(yíng)養感知失調，線(xiàn)粒體功能障礙，細胞衰老。這三大次要特征是可逆的特征，其功能隨年齡變化可能出現相反的情況。

• 綜合特征有四個(gè)：干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失衡。這四大特征更具體化，直接造成衰老，這些共同決定了衰老的速度。

在實(shí)驗性延緩衰老干預水平上，衰老的十二大特征密切關(guān)系也很明顯，通常干預會(huì )同時(shí)針對幾個(gè)特征。因此，SIRT激活劑（包括NAD+前體）減弱了基因組的不穩定性（通過(guò)DNA修復），表觀(guān)遺傳改變（通過(guò)組蛋白去乙?；?/span>，蛋白質(zhì)平衡的喪失（通過(guò)蛋白質(zhì)聚集物的去除），失活的宏自噬（通過(guò)自噬增強），營(yíng)養感應失調（通過(guò)激活營(yíng)養缺乏傳感器），以及線(xiàn)粒體功能障礙（通過(guò)增加線(xiàn)粒體依賴(lài)的質(zhì)量控制）。而腸道菌群的代謝物亞精胺與DNA形成復合物（可抵消基因組不穩定性），會(huì )影響蛋白翻譯（避免蛋白質(zhì)穩態(tài)的喪失），刺激巨自噬，逆轉淋巴細胞衰老，防止肌肉干細胞衰竭，維持晝夜節律，抑制炎癥，刺激癌癥免疫監測。

健康長(cháng)壽是人類(lèi)的目標，而健康長(cháng)壽意味著(zhù)要對抗衰老和疾病。最后，作者假設存在八個(gè)健康特征，其中包括空間劃分的組織特征（屏障的完整性和局部擾動(dòng)的遏制），隨著(zhù)時(shí)間的推移維持體內平衡（循環(huán)和周轉，電路整合和節奏振蕩）。毫無(wú)疑問(wèn)，衰老與健康的這八個(gè)特征的逐漸退化有關(guān)，這意味著(zhù)維持空間劃分能力隨著(zhù)衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個(gè)層次，跨越不同類(lèi)別的分子（如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物）、細胞器（如細胞核、線(xiàn)粒體和溶酶體）、細胞類(lèi)型（如實(shí)質(zhì)細胞、基質(zhì)細胞和免疫細胞）、構成器官最小功能實(shí)體的超細胞單位、解剖邊界內的整個(gè)器官、器官系統（如胃腸道、呼吸道和泌尿道）、系統回路（內分泌、神經(jīng)、淋巴和血管連接）以及元生物（包括菌群）。